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Biochemie & Pathophysiologie

Regulationsprotein

Biochemische Ursache des HAE ist ein funktioneller Mangel des C1-Esterase-Inhibitor (C1-INH), einem Regulationsprotein des klassischen Komplementreaktionsweges. C1-INH ist ein µ2-Globulin mit einem Molekulargewicht von ca. 104 kDa und 32-35% Kohlenhydratanteil. Seine Biosynthese erfolgt vorwiegend in der Leber, die Serumkonzentration beträgt etwa 23 mg/dl bei einer biologischen Halbwertszeit von 64 h. C1-INH gehört zu der Familie der Proteinasen-Inhibitoren (Serpinen) des Humanplasmas. C1-INH ist kein Enzym; er hemmt die Startphasen des Gerinnungs-, Fibrinolyse-, Kinin- und Komplementsystems, indem er stöchiometrisch mit aktiviertem C1, aktiviertem Hagemannfaktor (XIIa), Faktor XIa, Plasma-Kallikrein und Plasmin nicht mehr dissozierbare Komplexe bildet. (Abb.1)

C1-INH

Abb.1: Proteasen, die bei normalen Konzentrationen an C1-INH blockiert werden.
Kal = Kallikrein; t-PA = tissue type plasminogen activator

Patho-physiologischer Zusammenhang

Der genaue pathophysiologische Zusammenhang zwischen C1-INH-Mangel und Angioödem ist bis heute ungeklärt. Die Senkung der C1-INH-Konzentration unter einen kritischen Schwellenwert führt meist bei den Betroffenen nach kleinen Traumen, Stressituationen oder auch spontan über eine Aktivierung des klassischen Wegs des Komplementsystems und des Kininsystems zu einer erhöhten Gefässpermeabilität.

Kinin-like-C2-Fragment

Da C1-INH der einzige natürliche Inhibitor von aktiviertem C1 darstellt, kommt es im Komplementsystem zu einem konsequenten Verbrauch der Substrate C2 und C4, deren Konzentration daher bei HAE-Patienten - besonders während einer Attacke - erniedrigt sind. Es wird angenommen, dass das Angioödeme verursachende Peptid sich vom C2 ableitet. Unter Einwirkung von Plasmin entsteht aus C2b (ein physiologisches Produkt der C2-Aktivierung durch C1) ein abnormales vasoaktives Spaltprodukt, das Kinin-like-C2-Fragment.
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